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62例原发性胃肠道恶性淋巴瘤病理新分类形态研究
摘要 目的：根据病理新分类研究原发性胃肠道恶性淋巴瘤(PMLGI)的形态特征。方法：应用免疫组化方法，对62例PMLGI进行组织学观察。结果：62例PMLGI中，低度恶性B细胞粘膜相关组织型淋巴瘤6例，高度恶性B细胞粘膜相关组织型淋巴瘤伴低恶成分14例，淋巴瘤性息肉病1例，Burkitt样淋巴瘤2例，B大细胞淋巴瘤38例，肠道T细胞淋巴瘤1例。结论：胃肠道淋巴瘤与淋巴结淋巴瘤不同，是一组具有独特临床病理特征的肿瘤。
关键词 胃肠肿瘤；淋巴瘤；组织学分类
中国图书分类号 R735；R733.4 文献标识码 A 文章编号 1001-7399（1999）01-0005-03
New classificatory pathomorphological study on 62 cases with primary malignant lymphoma of gastrointestinal tract
Cai Ruixia, Zhang Huizhen, Zhou Jianhua et al
(Dept of Pathol, The Sixth Peoples Hospital of Shanghai, 200233)
ABSTRACT Purpose To study new classificatory pathomorphological characteristics of PMLGI. Methods Sixty-two cases of PMLGI were analysed by histology and immunohistochemistry. Results Of 62 cases of PMLGI, 6 cases were low grade malignant B-cell lymphoma of MALT type, 14 cases high grade malignant B-cell lymphoma of MALT type with a low grade malignant component, 1 case lymphomatous polyposes, 2 cases Butkitt-like lymphoma, 38 cases B-cell large cell lymphoma and 1 case intestinal T-cell lymphoma. Conclusion Unlike nodal lymphoma, PMLGI are a group of distinctive clinicopathological tumours.
KEY WORDS gastrointestinal neoplasms; lymphoma; histological classification
原发性胃肠道恶性淋巴瘤(primary malignant lymphoma of gastrointesitinal tract, PMLGI) 较少见，占胃肠道恶性肿瘤1%～4%〔1〕，但胃肠道是结外淋巴瘤的好发部位〔2〕，临床表现与胃肠癌难以鉴别，病理形态和预后也与结内淋巴瘤不同。本研究对62例PMLGI进行免疫组化和病理形态观察分析。
1 材料和方法
62例PMLGI均为上海市第六人民医院1972年1月～1997年12月收治的病例。全部病例均为手术切除标本。对全部病例的临床资料及切片进行复查，诊断按照Dawson 5条标准〔3〕，分类采用Isaacson〔4〕1994年提出的胃肠道淋巴瘤分类和WHO关于胃肠道淋巴瘤分类的意见〔5〕，结合免疫组化进行形态学分型。运用S-P法对全部病例作免疫组化标记，所用的抗体为L26，UCHL1，KP-1，Bcl-2，部分病例作LCA， c-myc, CK, EMA, Kappa, Lambda标记。
2 结果
2.1 临床资料
2.1.1 性别与年龄 男性43例，女性19例，男女之比为2.2∶1。年龄8～80岁，平均50岁。
2.1.2 临床表现 入院前病程最短4 h，以小肠穿孔就诊，病程最长30余年。多数病例病程1～6个月。临床症状主要为腹痛和腹部肿块，少数病例腹部不适和呕血、黑便，个别病例并发肠套叠、肠穿孔。
2.1.3 临床诊断 37例诊断为胃肠癌，3例为恶性淋巴瘤，4例肠穿孔伴急性腹膜炎。个别病例诊断为胃溃疡，上消化道出血。
2.2 病理形态
2.2.1 大体观察 62例PMLGI部位分布详见表1。28例胃淋巴瘤中，胃窦部18例(占64.3%)。肠道淋巴瘤中，多部位累及者为十二指肠空肠1例，回肠、升结肠1例。
62例PMLGI大体类型为结节息肉型23例(37.1%)，溃疡型30例(48.4%)，浸润型9例(14.5%)。其中特别要指出的是，3例低度恶性粘膜相关淋巴组织(mucosaassociated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤为多灶性浅表小溃疡，1例淋巴瘤性息肉病(lymphomatous polysis, LP)为结节型巨大肿块(7 cm×6 cm)，伴多个息肉。1例T细胞淋巴瘤为多发性溃疡。
2.2.2 组织学类型 低恶MALT淋巴瘤6例，全部发生于胃。4例位于粘膜、粘膜下层，无淋巴结转移。2例瘤细胞结节状浸润肌层、浆膜层，伴淋巴结转移。瘤细胞中等偏小，核不规则，似裂细胞，几乎无胞浆，即所谓“中心细胞样细胞(centrocyte-like cells, CCL)”，CCL常三五成群破坏腺上皮，形成“淋巴-上皮病”(图1)，并见瘤细胞不同程度浸润滤泡，出现肿瘤性滤泡和残存滤泡(图2)。
图1 低恶MTLT淋巴瘤：CCL成群侵蚀腺上皮（正中）。HE×400
图2 低恶MALT淋巴瘤：弥漫排列的小裂样细胞。HE×400
高恶MALT淋巴瘤伴低恶MALT淋巴瘤成分14例。肿瘤浅层主要在粘膜内，有CCL、淋巴上皮病等变化；但在深层，尤其有肌肉浸润中，瘤细胞变大，核不规则或变圆，浆丰富，核分裂象多见，有成片中心母细胞样、免疫母细胞样的瘤细胞出现(图3，4)，其中4例有淋巴结转移。
图3 高恶性MALT淋巴瘤伴低恶成分：CCL（下方）的上方出现成片母细胞样细胞转化。HE×200
图4 淋巴瘤样息肉病：一致性小细胞浸润粘膜，形成淋巴瘤性小息肉。HE×40
LP 1例，瘤细胞为一致性的中心细胞结节型或弥漫型浸润肠壁外浆膜组织和阑尾、结肠，最小病变仅表现为粘膜的淋巴瘤性息肉(图4)，未见淋巴上皮病，局部淋巴结有转移。
Burkitt样淋巴瘤2例。弥漫型的小无裂样细胞浸润胃肠道全层，伴典型的“星空”状结构(图5)，其中1例肿瘤侵犯胰腺、脾脏。
图5 Burkitt样淋巴瘤：小无裂样细胞弥漫排列，呈“星空”状结构。HE×200
表1 62例PMLGI组织学类型和部位分布
组织学类型 部 位 n %
胃 小肠 结肠
B细胞
MALT淋巴瘤
低度恶性 6 6 9.7
高度恶性伴低恶成分 9 5 14 22.6
套细胞淋巴瘤(淋巴瘤性息肉病) 1 1 1.6
Burkitt样淋巴瘤 1 1 2 3.2
其它与淋巴结淋巴瘤相似的类型
B大细胞性淋巴瘤 12 19 7 38 61.3
T细胞
肠道T细胞淋巴瘤 1 1 1.6
合 计 28 26 8 62
B大细胞淋巴瘤38例，全部表现为中心母细胞样、免疫母细胞样(图6)；瘤细胞弥漫浸润肌层、浆膜层，不伴有低恶MALT淋巴瘤区域。5例瘤细胞呈多形性，出现多核瘤巨细胞和R-S样细胞，伴灶性坏死。22例有淋巴结转移。6例累及周围脏器，例如阑尾、肝脏、胰腺等。
图6 大B细胞淋巴瘤：瘤细胞呈中心母细胞样。HE×400
T细胞淋巴瘤1例。瘤细胞中等大，异型较明显，瘤细胞弥漫散在浸润，但密集围绕血管壁，伴大片坏死，瘤细胞有嗜上皮性改变，即单个瘤细胞侵入腺上皮，有细胞周空晕(图7)。
图7 肠道T细胞淋巴瘤：瘤细胞异形明显，个别瘤细胞（正中）侵入腺上皮。HE×400
2.3 免疫组织化学标记 61例B细胞淋巴瘤显示瘤细胞L26(+)，UCHL1(-)，KP-1(-)。其中5例作Kappa, Lambda标记示2例Kappa(+)，3例Lambda(+)。高恶MALT淋巴瘤和B大细胞淋巴瘤中，见散在成群的反应性小T细胞UCHL1(+)，散在单个的组织细胞KP-1(+)。14例高恶MALT淋巴瘤示瘤细胞Bcl-2(-)，38例B大细胞淋巴瘤中，6例Bcl-2(+)，18例作c-myc蛋白染色，其中12例阳性。2例Burkitt样淋巴瘤EBV(-)，c-myc(+)。1例T细胞淋巴瘤示瘤细胞UCHL1(+)。
3 讨论
80年代初，Isaacson〔4〕和Wright提出了粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的概念，指出其可发生于胃、肺、唾腺、甲状腺等部位，其来源于边缘区B细胞，即CCL。胃低恶MALT淋巴瘤表现为肉眼多灶性浅表小溃疡，镜下小裂样瘤细胞伴浆化、淋巴上皮损害、反应性滤泡和肿瘤滤泡共存。临床常见于老年人，多发生于胃窦部，生物学行为与淋巴结内低恶小B细胞淋巴瘤不同。其病程较长，播散缓慢，尤其极少侵犯骨髓，术后长期存活，预后良好。此类低恶MALT淋巴瘤以往常误为“假性淋巴瘤”，现已逐步被病理医生了解和重视。所谓“假性淋巴瘤”，实际上包括早期MALT淋巴瘤和反应性增生，为避免误解，笔者同意一些文献〔6〕建议，取消“假性淋巴瘤”名称。低恶MALT淋巴瘤与反应性增生鉴别的关键是识别滤泡，单克隆抗体免疫检查有助于鉴别。本组6例病变符合低恶MALT淋巴瘤的诊断，但3例被临床诊断为良性溃疡。故病理检查是重要的，有助于临床明确诊断，正确治疗和判断预后。
低恶MALT淋巴瘤可发生瘤细胞母细胞转化，即出现成群成片中心母细胞样、免疫母细胞样细胞，母细胞达20%以上〔1，7〕，瘤细胞弥漫浸润肌层、浆膜层。有学者称为高度恶性MALT淋巴瘤〔4，7〕。此类淋巴瘤在胃肠道均可发生，但肠道较多见，预后明显比低恶MALT淋巴瘤差〔1，4，7〕，但比淋巴结内相似形态的B大细胞淋巴瘤预后好〔5，8〕，所以有鉴别诊断必要。本组14例高恶B大细胞淋巴瘤伴低恶MALT淋巴瘤成分，故此14例符合高恶MALT淋巴瘤的诊断。
胃肠道单纯呈高度恶性形态的B大细胞淋巴瘤，不伴有低恶MALT淋巴瘤成分，是否就是MALT淋巴瘤呢?如何鉴别不伴低恶成分的高恶MATL淋巴瘤和淋巴结滤泡中心来源的B大细胞淋巴瘤呢?对于前一个问题，现仍有争论〔9〕。对于后一个问题，有学者〔7〕从形态学上作了研究，认为高恶MALT淋巴瘤瘤细胞与传统的中心母细胞不同，有丰富的嗜碱性、双染色胞浆，但Isaacson〔4〕 认为现仍无组织学和细胞学特征的依据来鉴别两者。有文献〔4，8，10〕指出，Bcl-2癌基因蛋白的免疫标记和分子病理技术检测癌基因c-myc可能有助于二者的鉴别。Villuendas等〔8〕报道的48例淋巴结B大细胞淋巴瘤中，39例Bcl-2免疫标记阳性，而15例高恶MALT淋巴瘤中，仅1例Bcl-2阳性。Raghoebier等〔10〕运用分子病理技术检测Bcl-2结果与上述相似；而c-myc在20例结内淋巴瘤中，检测率仅5%，在13例胃肠道淋巴瘤中，检测到6例(46.2%)。本组38例B大细胞淋巴瘤中，仅6例免疫标记Bcl-2(+)。18例用免疫标记方法检测c-myc，12例阳性。本组免疫结果表明，胃肠道多数B大细胞淋巴瘤表达了高恶MALT淋巴瘤Bcl-2和c-myc检测的特点，但从形态学上再观察比较，觉得实际工作中鉴别二者十分困难。仅凭Bcl-2和c-myc检测来鉴别诊断高恶MALT淋巴瘤和淋巴结滤泡中心来源的B大细胞淋巴瘤，显然太简单了。我们认为，Bcl-2和c-myc检测对二者鉴别有参考价值，重要的是，多取材、多切片、寻找低恶MALT淋巴瘤成分，是诊断高恶MALT淋巴瘤有力的证据。由于本文是回顾性分析，以往不认识MALT淋巴瘤，取材可能不够，加上部分材料不健全，故能确诊为高恶MALT淋巴瘤仅14例。在38例B大细胞淋巴瘤中，可能包括了部分高恶MALT淋巴瘤。对于胃肠道淋巴瘤，建议多取材、多切片，以获得明确诊断高恶MALT淋巴瘤的依据。
LP是一种少见的，以多发性息肉形式表现的淋巴瘤，常见于回盲部，病变瘤细胞呈一致性，无母细胞和淋巴上皮病〔1，5〕，可依此与低恶MALT淋巴瘤鉴别。此类淋巴瘤视为套细胞淋巴瘤的肠型，临床生物学行为与低恶MALT淋巴瘤不同〔4〕，可早期扩散，广泛转移。本组1例LP患者入院时，已发生淋巴结转移，并侵犯阑尾、结肠。
肠道T细胞淋巴瘤较少见，多见于青壮年男性，多灶性病变，预后较差〔4，6〕。本组仅见1例，临床有发热、腹泻、便血等症状。除了L26、UCHL1免疫检查可鉴别B、T细胞之外，病变中多形性细胞、血管浸润、大批坏死、单个瘤细胞浸润上皮也有助于鉴别。
总之，随着免疫学和分子病理学的进展，人们已发现，胃肠道淋巴瘤不仅具有霍奇金病罕见、滤泡性淋巴瘤少见、B细胞淋巴瘤多见的特点，而且胃肠道淋巴瘤的组织发生、病理形态和生物学行为与结内淋巴瘤不同，是一组具有独特临床病理特征的肿瘤。因此，病理医生不能仅以淋巴结淋巴瘤分类的标准来诊断和分型，必须引入新概念、新诊断，并有必要对MALT淋巴瘤尤其是高恶MALT淋巴瘤进行深入探讨，以取得进一步的认识，提高临床病理诊断水平。
作者简介：蔡瑞霞，女，53岁，副主任医师，副主任。研究方向：淋巴瘤病理
作者单位：蔡瑞霞（上海市第六人民医院病理科，200233）
张惠箴（上海市第六人民医院病理科，200233）
周健华（上海市第六人民医院病理科，200233）
陈洁晴（上海市第六人民医院病理科，200233）
参考文献
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